Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS). Zanubrutinibe para o tratamento de linfoma de células do manto (LCM) recidivado ou refratário [Internet]. Brasília (DF): ANS; 2023. (UAT 61). Disponível em: https://componentes-portal.ans.gov.br/link/ConsultaPublica/106
Resumo:
Documental UAT 61. Processo COSAÚDE/ANS referente a Zanubrutinibe (Brukinsa®) para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de células do manto (LCM) que receberam pelo menos um tratamento anterior para o câncer.
Composto pelos seguintes documentos:
Parecer Técnico-Científico: Zanubrutinibe (Brukinsa®) para o tratamento de pacientes adultos com Linfoma de Células do Manto (LCM) que receberam pelo menos uma terapia anterior (LCM recidivado/refratário). Zodiac Produtos Farmacêuticos S.A.; 2022.
Avaliação Econômica em Saúde: Zanubrutinibe (Brukinsa®) para o tratamento de pacientes adultos com Linfoma de Células do Manto (LCM) que receberam pelo menos uma terapia anterior (LCM recidivado/refratário). Zodiac Produtos Farmacêuticos S.A.; 2022.
Análise de Impacto Orçamentário: Zanubrutinibe (Brukinsa®) para o tratamento de pacientes adultos com Linfoma de Células do Manto (LCM) que receberam pelo menos uma terapia anterior (LCM recidivado/refratário). Zodiac Produtos Farmacêuticos S.A.; 2022.
FormRol: Zanubrutinibe.
Relatório de análise crítica de proposta de atualização do Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde: Zanubrutinibe para o tratamento de linfoma de células do manto (LCM) recidivado ou refratário. Núcleo de Avaliação de Tecnologias em Saúde do Hospital Sírio-Libanês; 2022.
Relatório de Análise Crítica (RAC) – Resumo executivo:
Tecnologia: Zanubrutinibe (Brukinsa®). Indicação: BRUKINSA® está indicado no tratamento de pacientes adultos com linfoma de células do manto (LCM) que receberam pelo menos um tratamento anterior para o câncer. Introdução: O linfoma de células do manto (LCM) é uma neoplasia maligna rara de células B, que compreende 3 a 6% dos casos de Linfoma não-Hodgkin (LNH). (2) Os pacientes de LCM são predominantemente do sexo masculino, com o diagnóstico ocorrendo mais frequentemente após os 60 anos de idade (população mais idosa). (3,4) O LCM é uma doença agressiva, caracterizada por má resposta à quimioterapia, recidivas frequentes e um tempo mediano de sobrevida de apenas 3 a 4 anos. (7) No cenário da doença recidivada ou refratária (R/R), o tratamento de LCM é desafiador. Os inibidores da tirosina quinase de Bruton (iBTK) constituem uma nova classe terapêutica de medicamentos para o tratamento do LCM R/R. No Brasil, três iBTKs possuem autorização de 14 comercialização: acalabrutinibe, ibrutinibe e zanubrutinibe. Dentre os três iBTKs, somente zanubrutinibe não está incluído no Rol de procedimentos e eventos em saúde da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS). O zanubrutinibe é um novo iBTK de segunda geração, tem alta seletividade e bloqueio elevado da BTK (tanto no sangue quanto no linfonodo), além de manter os níveis séricos dentro da faixa terapêutica de forma contínua (24 horas) nas doses especificadas em bula e a baixa interação medicamentosa, inclusive com inibidores de bomba de prótons, sendo estes fatores importantes para o perfil de pacientes comumente acometidos pela doença. Pergunta Estruturada – Proponente: P (população): adultos com LCM que receberam pelo menos uma terapia prévia. I (intervenção): zanubrutinibe C (comparadores): sem restrição O (desfecho): Eficácia: taxa de resposta global, taxa de resposta completa, taxa de resposta parcial, mortalidade, resposta tumoral, qualidade de vida relacionada à saúde. Segurança: tipo e frequência de eventos adversos, descontinuação do tratamento por eventos adversos. T (tipos de estudos): Revisões sistemáticas com ou sem meta-análise, estudos clínicos randomizados ou não-randomizados, estudos observacionais (prospectivos ou retrospectivos). Parecerista: P (população): adultos com linfoma de células do manto (LCM) recidivado ou refratário (que receberam pelo menos uma terapia anterior). I (intervenção): zanubrutinibe associado ou não ao tratamento de suporte. C (comparadores): placebo, tratamento de suporte ou tecnologias constantes no rol da ANS (ibrutinibe e acalabrutinibe), associadas ou não ao tratamento de suporte. O (desfecho): Primários: – sobrevida global; – sobrevida livre de progressão; – eventos adversos graves; Secundários: – quaisquer eventos adversos; – qualidade de vida; – taxa de resposta tumoral global (completa e parcial). S (desenhos de estudos): ensaios clínicos randomizados (ECR); na ausência dos mesmos, foram considerados nesta sequência: ensaios clínicos não randomizados, coortes prospectivos e retrospectivos, caso-controle, estudos de braço único (observacionais ou experimentais). Eficácia/Efetividade/Segurança – Proponente: Uma revisão sistemática da literatura (RSL) foi realizada e recuperou três ensaios clínicos que avaliaram a segurança e eficácia do zanubrutinibe para pacientes com LCM R/R. O estudo de fase I/II (NCT02343120) (59) incluiu 32 pacientes com LCM R/R e relatou uma taxa de resposta global (TRG) de 91% (avaliação do investigador) a 84% (Comitê de Revisão Independente [CRI]). A mediana de duração da resposta (DR) foi avaliada em 18,5 meses. A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 21,1 meses. As taxas de sobrevida global (SG) em 12 e 24 meses foram de 83% e 64,4%, respectivamente. Os EAs mais comuns, de qualquer grau, foram diarreia (43,8%), contusão (37,5%) e constipação (31,3%). E dois estudos referentes ao ensaio clínico de fase II (NCT03206970) com dois tempos de seguimento diferentes (18.4 meses e 35.3 meses), (60,61) que incluiu 86 pacientes, mostrando uma taxa de resposta global (TRG) de 84% (n = 72), sustentada até o 35º mês. Um total de 67 pacientes (77,9%) obteve resposta completa (RC) de acordo com o investigador (62). Os resultados em subgrupos de pior prognóstico [incluindo pelo menos três linhas anteriores de terapia; escores de alto risco para LCM pelo International Prognostic Index (MIPI b) e doença refratária] mostraram ganho em relação à TRG. Ainda assim, as taxas de RC (TRC) foram maiores para pacientes com uma terapia anterior (92,3%), do que aqueles com ≥ dois regimes anteriores (71,7%). Os resultados foram semelhantes para o tempo de resposta (mediana de 2,7 meses) e o tempo para RC (mediana de 2,9 meses). A DR mediana não havia sido alcançada após um acompanhamento médio de 30,6 meses a partir da resposta inicial, e a SLP mediana foi de 33,0 meses (acompanhamento médio de 35,3 meses). Aos 36 meses, 47,6% dos pacientes permaneciam vivos e sem doença progressiva. A taxa de SG foi de 74,8% em 36 meses. (60) A maioria dos EAs relatados no estudo foi de grau ≤ 2. Os EAs de grau ≥ 3 mais comuns foram neutropenia (19,8%) e infecção pulmonar (9,3%). (60) Esses dados reforçam a alta e consistente eficácia de zanubrutinibe no tratamento de pacientes com LCM R/R. Além disso, a análise de maior tempo de seguimento mostrou que não houve novas preocupações relacionadas à segurança. Esses resultados estabelecem o benefício e a tolerabilidade a longo prazo do tratamento contínuo com zanubrutinibe em pacientes com LCM R/R. (62) [Texto transferido e adaptado do documento submetido pelo PROPONENTE –20222000090_PTC – Revisão Sistemática – página 4]. Parecerista: Esse Relatório de Análise Crítica (RAC) identificou dois ensaios clínicos fase II, sem grupo comparador e com alto risco de viés, avaliando o zanubrutinibe para o tratamento de adultos com LCM recidivado ou refratário (que receberam pelo menos uma terapia anterior). Há incertezas (evidência de certeza muito baixa)* sobre os efeitos do zanubrutinibe quanto a: • sobrevida global (64,4% vivos após 24 meses; 74,8% vivos após 36 meses); • sobrevida livre de progressão (47,6% após 36 meses); • frequência de participantes com pelo menos um evento adverso grave (41,9%); • frequência de participantes com pelo menos um evento adverso (96,5%); • resposta tumoral global (84% dos participantes apresentaram resposta tumoral global). O desfecho ‘qualidade de vida’ não foi avaliado por nenhum dos estudos incluídos. Avaliação Econômica: O PROPONENTE apresentou uma análise de custo-minimização sob a perspectiva da saúde suplementar, comparando zanubrutinibe com ibrutinibe e acalabrutinibe. A análise de custo-minimização considera a similaridade entre as tecnologias comparadas, porém não reconhece as incertezas nas estimativas de efetividade. A diferença de custo estimada foi de R$ -196.334,41 (menor custo com zanubrutinibe) para a comparação com ibrutinibe e R$ 183,07 (maior custo com zanubrutinibe) para a comparação com acalabrutinibe. Impacto Orçamentário – Proponente: O PROPONENTE apresentou uma análise de impacto orçamentário (AIO) na perspectiva da saúde suplementar e com horizonte temporal de 5 anos. A estimativa epidemiológica da população teve média anual de 88 pacientes e participação no mercado projetada de 2%-35%. O impacto orçamentário incremental acumulado em 5 anos foi de R$ -31.435.106,00 com média anual no período de R$ – 6.287.021,20. Parecerista: • A AIO foi recalculada utilizando a planilha padrão da ANS. • A estimativa epidemiológica considerada para a média anual da população em tratamento no horizonte de 5 anos foi de 57 pacientes. • O impacto orçamentário incremental com o cenário projetado considerando a disponibilização do zanubrutinibe foi de R$ – 5.465.947,31 (média anual de R$ – 1.093.189,46) em comparação com o cenário atual, em um horizonte temporal de 5 ANOS e um market share alvo de 33,33% no 5º ano. Experiência Internacional – Proponente: A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), do Canadá, atualmente está avaliando zanubrutinibe para e o tratamento de pacientes adultos com LCM que receberam pelo menos uma terapia prévia. (54) Já o Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC), da Austrália, aprovou zanubrutinibe para o tratamento de pacientes adultos com LCM que receberam pelo menos uma terapia prévia, em março deste ano (2022) (55). [Texto transferido do documento submetido pelo PROPONENTE –20222000090_PTC – Revisão Sistemática – página 23]. Parecerista: A agência CADTH (Canadá) não recomenda o reembolso de zanubrutinibe para o tratamento de adultos com linfoma de células do manto recidivado ou refratário (que receberam pelo menos uma terapia anterior). Na página do PBS (Austrália) há informação de autorização de utilização do zanubrutinibe para pacientes com linfoma de células do manto. No entanto, o documento oficial do comitê de avaliação não foi identificado. NICE (Reino Unido), Conitec (Brasil) e SMC (Escócia) não avaliaram, até o momento, esta tecnologia para a população proposta. Considerações Finais – Proponente: Zanubrutinibe é um iBTK de segunda geração que mostrou eficácia com melhor seletividade e perfil de segurança que o ibrutinibe e melhor perfil farmacológico que o ibrutinibe e o acalabrutinibe. Considerando o valor da tabela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED) para o preço dos medicamentos, zanubrutinibe tem um custo de tratamento 25% menor do que ibrutinibe, sendo mais uma opção de tratamento com menor custo comparado ao inibidor de iBTK de primeira geração. [Texto transferido do documento submetido pelo PROPONENTE –20222000090_PTC – Revisão Sistemática – página 5]. Parecerista: Os PARECERISTAS sugerem uma interpretação cautelosa dos achados devido às incertezas das estimativas de eficácia, segurança e custo-efetividade associadas a ausência de estudos comparativos. O PROPONENTE classificou a certeza da evidência como moderada para os desfechos taxa de resposta global e eventos adversos graves, porém há incertezas relacionadas às limitações metodológicas e imprecisão. De acordo com os PARECERISTAS, a certeza da evidência foi classificada como muito baixa para todos os desfechos (sobrevida global, sobrevida livre de progressão, eventos adversos graves, quaisquer eventos adversos e resposta tumoral global) devido às limitações relacionadas ao desenho de estudo incluído (sem grupo comparador). O desfecho qualidade de vida não foi avaliado por nenhum estudo incluído. A análise de impacto orçamentário projetou economia ao sistema de saúde suplementar, porém com incertezas relacionadas à sua eficácia e segurança (evidência de certeza muito baixa).
Palavras-chave: N/A
Abstract:
UAT Document 61. COSAÚDE/ANS process related to Zanubrutinib (Brukinsa ®) for the treatment of adult patients with mantle cell lymphoma (MCL) who have received at least one previous treatment for cancer.
Composed of the following documents:
Technical-Scientific Opinion: Zanubrutinib (Brukinsa ®) for the treatment of adult patients with Mantle Cell Lymphoma (MCL) who have received at least one prior therapy (relapsed/refractory MCL). Zodiac Produtos Farmacêuticos SA; 2022.
Economic Evaluation in Health: Zanubrutinib (Brukinsa ®) for the treatment of adult patients with Mantle Cell Lymphoma (MCL) who have received at least one prior therapy (relapsed/refractory MCL). Zodiac Produtos Farmacêuticos SA; 2022.
Budget Impact Analysis: Zanubrutinib (Brukinsa ®) for the treatment of adult patients with Mantle Cell Lymphoma (MCL) who have received at least one prior therapy (relapsed/refractory MCL). Zodiac Produtos Farmacêuticos SA; 2022.
FormRol: Zanubrutinib.
Critical analysis report of the proposal to update the List of Procedures and Health Events: Zanubrutinib for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL). Health Technology Assessment Center of Hospital Sírio-Libanês; 2022.
Critical Analysis Report (RAC) – Executive Summary:
Technology: Zanubrutinib (Brukinsa ®). Indication: BRUKINSA® is indicated for the treatment of adult patients with mantle cell lymphoma (MCL) who have received at least one prior treatment for cancer. Introduction: Mantle cell lymphoma (MCL) is a rare B-cell malignancy that accounts for 3 to 6% of non-Hodgkin lymphoma (NHL) cases. (2) MCL patients are predominantly male, with diagnosis occurring more frequently after 60 years of age (older population). (3,4) MCL is an aggressive disease characterized by poor response to chemotherapy, frequent relapses, and a median survival time of only 3 to 4 years. (7) In the setting of relapsed or refractory (R/R) disease, the treatment of MCL is challenging. Bruton ‘s tyrosine kinase inhibitors (BTKi) constitute a new therapeutic class of drugs for the treatment of R/R MCL. In Brazil, three iBTKs have marketing authorization: acalabrutinib, ibrutinib and zanubrutinib. Among the three iBTKs, only zanubrutinib is not included in the List of Health Procedures and Events of the National Supplementary Health Agency (ANS). Zanubrutinib is a new second-generation iBTK, has high selectivity and high BTK blockade (both in the blood and in the lymph node), in addition to maintaining serum levels within the therapeutic range continuously (24 hours) at the doses specified in the package insert and low drug interactions, including with proton pump inhibitors, these factors being important for the profile of patients commonly affected by the disease. Structured Question – Proponent: P (population): adults with MCL who have received at least one prior therapy. I (intervention): zanubrutinib C (comparators): no restriction O (outcome): Efficacy: overall response rate, complete response rate, partial response rate, mortality, tumor response, health-related quality of life. Safety: type and frequency of adverse events, treatment discontinuation due to adverse events. T (types of studies): Systematic reviews with or without meta-analysis, randomized or non-randomized clinical trials, observational studies (prospective or retrospective). Reviewer: P (population): adults with relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL) (who have received at least one prior therapy). I (intervention): zanubrutinib associated or not with supportive care. C (comparators): placebo, supportive care or technologies listed in the ANS list (ibrutinib and acalabrutinib), associated or not with supportive care. O (outcome): Primary: – overall survival; – progression-free survival; – serious adverse events; Secondary: – any adverse events; – quality of life; – overall tumor response rate (complete and partial). S (study designs): randomized clinical trials (RCTs); in their absence, the following were considered in this sequence: non-randomized clinical trials, prospective and retrospective cohorts, case-control, single-arm studies (observational or experimental). Efficacy/Effectiveness/Safety – Proponent: A systematic literature review (SLR) was performed and retrieved three clinical trials that evaluated the safety and efficacy of zanubrutinib for patients with R/R MCL. The phase I/II study (NCT02343120) (59) included 32 patients with R/R MCL and reported an overall response rate (ORR) of 91% (investigator assessment) to 84% (Independent Review Committee[IRC]). The median duration of response (DR) was assessed at 18.5 months. The median progression-free survival (PFS) was 21.1 months. The overall survival (OS) rates at 12 and 24 months were 83% and 64.4%, respectively. The most common AEs, of any grade, were diarrhea (43.8%), bruising (37.5%), and constipation (31.3%). And two studies related to the phase II clinical trial (NCT03206970) with two different follow-up times (18.4 months and 35.3 months), (60,61) which included 86 patients, showed an overall response rate (ORR) of 84% (n = 72), sustained until month 35. A total of 67 patients (77.9%) achieved complete response (CR) according to the investigator (62). The results in subgroups with worse prognosis[including at least three prior lines of therapy; high-risk scores for MCL by the International Prognostic Index (MIPI b) and refractory disease] showed an improvement in ORR. Nevertheless, CR rates (CRT) were higher for patients with one prior therapy (92.3%) than those with ≥ two prior regimens (71.7%). Results were similar for time to response (median 2.7 months) and time to CR (median 2.9 months). Median DR had not been reached after a median follow-up of 30.6 months from initial response, and median PFS was 33.0 months (median follow-up 35.3 months). At 36 months, 47.6% of patients remained alive and without progressive disease. The OS rate was 74.8% at 36 months. (60) The majority of AEs reported in the study were grade ≤ 2. The most common grade ≥ 3 AEs were neutropenia (19.8%) and pulmonary infection (9.3%). (60) These data reinforce the high and consistent efficacy of zanubrutinib in the treatment of patients with R/R MCL. Furthermore, the longer-term follow-up analysis showed that there were no new safety concerns. These results establish the long-term benefit and tolerability of continued zanubrutinib treatment in patients with R/R MCL. (62)[Text transferred and adapted from the document submitted by the PROPONENT –20222000090_PTC – Systematic Review – page 4]. Reviewer: This Critical Analysis Report (RAC) identified two phase II clinical trials, without a comparator group and with high risk of bias, evaluating zanubrutinib for the treatment of adults with relapsed or refractory MCL (who received at least one prior therapy). There are uncertainties (very low-certainty evidence)* about the effects of zanubrutinib on: • overall survival (64.4% alive after 24 months; 74.8% alive after 36 months); • progression-free survival (47.6% after 36 months); • frequency of participants with at least one serious adverse event (41.9%); • frequency of participants with at least one adverse event (96.5%); • overall tumor response (84% of participants had an overall tumor response). The outcome ‘quality of life’ was not assessed by any of the included studies. Economic Assessment: The PROPONENT presented a cost-minimization analysis from the perspective of supplementary health, comparing zanubrutinib with ibrutinib and acalabrutinib. The cost- minimization analysis considers the similarity between the technologies compared, but does not recognize the uncertainties in the effectiveness estimates. The estimated cost difference was R$ -196,334.41 (lower cost with zanubrutinib) for the comparison with ibrutinib and R$ 183.07 (higher cost with zanubrutinib) for the comparison with acalabrutinib. Budgetary Impact – Proponent: The PROPONENT presented a budget impact analysis (AIO) from the perspective of supplementary health and with a 5-year time horizon. The epidemiological estimate of the population had an annual average of 88 patients and a projected market share of 2%-35%. The accumulated incremental budgetary impact in 5 years was R$ -31,435,106.00 with an annual average for the period of R$ -6,287,021.20. Reviewer: • The AIO was recalculated using the ANS standard spreadsheet. • The epidemiological estimate considered for the annual average of the population under treatment over a 5-year horizon was 57 patients. • The incremental budgetary impact with the projected scenario considering the availability of zanubrutinib was R$ – 5,465,947.31 (annual average of R$ – 1,093,189.46) compared to the current scenario, over a 5-YEAR time horizon and a market target share of 33.33% in the 5th year. International Experience – Proponent: The Canadian Agency for Drugs The Canadian Pharmaceutical Benefits and Technologies in Health (CADTH) is currently evaluating zanubrutinib for the treatment of adult patients with MCL who have received at least one prior therapy. (54) The Australian Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC) approved zanubrutinib for the treatment of adult patients with MCL who have received at least one prior therapy in March of this year (2022) (55).[Text transferred from the document submitted by the PROPONENT – 20222000090_PTC – Systematic Review – page 23]. Reviewer: The CADTH agency (Canada) does not recommend the reimbursement of zanubrutinib for the treatment of adults with relapsed or refractory mantle cell lymphoma (who have received at least one prior therapy). On the PBS (Australia) page, there is information on the authorization of use of zanubrutinib for patients with mantle cell lymphoma. However, the official document of the evaluation committee was not identified. NICE (United Kingdom), Conitec (Brazil) and SMC (Scotland) have not evaluated this technology for the proposed population to date. Final Considerations – Proponent: Zanubrutinib is a second-generation iBTK that has shown efficacy with better selectivity and safety profile than ibrutinib and a better pharmacological profile than ibrutinib and acalabrutinib. Considering the value of the Drug Market Regulation Chamber (CMED) table for the price of drugs, zanubrutinib has a treatment cost 25% lower than ibrutinib, being another treatment option with lower cost compared to the first-generation iBTK inhibitor.[Text transferred from the document submitted by the PROPONENT – 20222000090_PTC – Systematic Review – page 5]. Reviewer: The REVIEWERS suggest a cautious interpretation of the findings due to the uncertainties of the estimates of efficacy, safety and cost-effectiveness associated with the absence of comparative studies. The PROPONENT classified the certainty of the evidence as moderate for the outcomes overall response rate and serious adverse events, but there are uncertainties related to methodological limitations and imprecision. According to the REVIEWERS, the certainty of the evidence was classified as very low for all outcomes (overall survival, progression-free survival, serious adverse events, any adverse events, and overall tumor response) due to limitations related to the study design included (no comparator group). The quality of life outcome was not evaluated by any of the included studies. The budget impact analysis projected savings to the supplementary health system, but with uncertainties related to its efficacy and safety (very low-certainty evidence).
Keywords: N/A
doi: N/A
Endereço: https://componentes-portal.ans.gov.br/link/ConsultaPublica/106
Observação: O registro foi publicado no idioma nativo em Português. As traduções foram geradas por inteligência artificial para o idioma Inglês.
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