Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS). LENVIMA® (lenvatinibe) em combinação com everolimo para o tratamento de carcinoma de células renais avançado após tratamento prévio com terapia antiangiogênica [Internet]. Brasília (DF): ANS; 2020. (Ciclo de Atualização do Rol 2019-2020. UAT 235). Disponível em: https://www.gov.br/ans/pt-br/acesso-a-informacao/participacao-da-sociedade/consultas-publicas/consultas-publicas-encerradas/consulta-publica-no-81-atualizacao-do-rol-de-procedimentos-e-eventos-em-saude-2013-ciclo-2019-2020-1/consulta-publica-no-81-2013-contribuicao-para-recomendacoes-relacionadas-as-propostas-de-medicamentos
Resumo:
Documental UAT 235. Processo COSAÚDE/ANS referente ao Lenvima® (Lenvatinibe) + Everolimo para carcinoma de células renais avançado.
Composto pelos seguintes documentos:
Parecer Técnico-Científico: LENVIMA® (lenvatinibe) em combinação com everolimo para o tratamento de carcinoma de células renais avançado após tratamento prévio com terapia anti-angiogênica. Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica – SBOC; 2019.
Avaliação Econômica em Saúde: LENVIMA® (lenvatinibe) em combinação com everolimo para o tratamento de carcinoma de células renais avançado após tratamento prévio com terapia anti-angiogênica. Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica – SBOC; 2019.
Análise de Impacto Orçamentário: LENVIMA® (lenvatinibe) em combinação com everolimo para o tratamento de carcinoma de células renais avançado após tratamento prévio com terapia anti-angiogênica. Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica – SBOC; 2019.
FormRol: Lenvatinibe (Lenvima®).
Relatório de análise crítica de proposta de atualização do Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde: LENVIMA® (lenvatinibe) em combinação com everolimo para o tratamento de carcinoma de células renais avançado após tratamento prévio com terapia anti-angiogênica. Hospital Alemão Oswaldo Cruz 2020.
Relatório de Análise Crítica (RAC) – Resumo executivo:
Tecnologia: Lenvima® (Lenvatinibe) + Everolimo. Indicação: Carcinoma de células renais avançado. Introdução: O carcinoma das células renais (CCR) é o tipo mais comum de câncer renal em adultos. Ele corresponde a 90-95% dos tumores renais primários malignos e a 2-3% de todos os cânceres com a mais elevada taxa de mortalidade dentro dos tumores de foro urológico. No mundo inteiro, aproximadamente 337.000 novos casos de CCR foram diagnosticados em 2017. No Brasil, a incidência é de cerca de 3-5 casos a cada 100.000 habitantes/ano. Em pacientes com câncer em estado avançado com metástases, tratamentos sistêmicos com imunoterapia ou terapias-alvo (drogas inibidoras da angiogênese, como sunitinibe, sorafenibe, pazopanibe, bevacizumabe) têm sido indicados. Esses medicamentos (associados ou não à cirurgia) podem levar ao controle e à regressão da doença. Para CCR avançado, a resistência à terapia continua sendo um desafio na maioria dos pacientes. Uma das possíveis abordagens para superar ou pelo menos retardar o surgimento de resistência é associar terapias com diferentes mecanismos de ação. Combinações de inibidores de VEGF e mTOR foram investigadas anteriormente (tensirolimo + bevacizumabe, tensirolimo + sorafenibe, everolimo + bevacizumabe), porém apresentaram baixas taxas de eficácia além de elevada toxicidade. Lenvatinibe (Lenvima®; E7080) é um novo inibidor de múltiplos receptores tirosina quinase. A combinação de lenvatinibe (Lenvima®) e everolimo (Afinitor®) foi recentemente aprovada (maio de 2016) pelo FDA como terapia de segunda linha em pacientes com CCR avançado que falharam previamente a outro inibidor de angiogênese. Neste cenário, este relatório tem por objetivo apresentar evidências sobre a combinação de lenvatinibe (Lenvima®) e everolimo (Afinitor®) no Sistema de Saúde Suplementar, para o tratamento em 2ª linha de pacientes com CCR avançado. Pergunta: O uso de Lenvima® (Lenvatinibe) associado a Everolimo para o tratamento de Carcinoma de células renais avançado é eficaz, seguro e custo-efetivo? Evidências científicas: O proponente apresentou uma revisão sistemática com o objetivo de identificar estudos que tenham comparado lenvatinibe em combinação com everolimo a outros tratamentos comumente utilizados contra carcinoma de células renais avançado após tratamento prévio com terapia anti-angiogênica. Nesta busca, foram incluídos 4 estudos, sendo um ensaio controlado randomizado de fase II, aberto, multicêntrico comparando lenvatinibe (Lenvima®), everolimo e lenvatinibe (Lenvima®) + everolimo, ), assim como uma análise post-hoc deste estudo e duas revisões 12 sistemáticas com metanálises. Os resultados do ECR mostraram que o lenvatinibe (Lenvima®) + everolimo aumentou de forma significativa a sobrevida livre de progressão (SLP) de pacientes com CCR avançado, quando comparado com everolimo isoladamente, com uma diferença mínima de pelo menos sete meses na mediana da SLP (14,6 meses versus 5,5 meses; HR = 0,40; IC 95%: 0,24-0,68; p=0,0005). A base de dados do ECR foi utilizada nas duas revisões sistemáticas com metanálises incluídas pelo proponente. Os resultados das revisões sistemáticas confirmaram que a combinação apresenta um bom perfil de eficácia (SLP e SG) quando comparada a diferentes terapias como everolimo axitinibe, nivolumabe, tensirolimo, cabozantinibe, sunitinibe e sorafenibe. O perfil de segurança e tolerabilidade da combinação lenvatinibe (Lenvima®) + everolimo é modesto. Os principais eventos adversos causados pela combinação lenvatinibe (Lenvima®) + everolimo são: diarreia, fadiga, perda de apetite, hipertensão, edema periférico, dispneia, anemia (eventos manejáveis). O ensaio clínico incluído foi avaliado quanto ao risco de viés, por meio da ferramenta Rob 2.0. A avaliação demonstra, de maneira geral, um baixo risco de viés. O estudo descreve adequadamente a randomização (1: 1:1) e a sequência de alocação (baixo risco de viés para o domínio de seleção). No entanto, por se tratar de um câncer raro, segundo os autores não foi possível realizar o cegamento dos profissionais e dos pacientes (alto risco de viés para esse domínio). Apesar disso, os desfechos do estudo foram avaliados de forma objetiva e seus resultados reportados adequadamente (baixo risco de viés para os domínios de detecção e atrito). A qualidade da evidência foi moderada para todos os desfechos avaliados. A qualidade metodológica das revisões e metanálises foi avaliada por meio da ferramenta AMSTAR. Os dois estudos obtiveram uma pontuação razoável, pois descreveram com detalhes o desenho da revisão sistemática. Contudo, a avaliação do risco de viés e a qualidade dos estudos primários foram pouco descritos nas revisões. Avaliação econômica: O objetivo da análise econômica completa foi determinar os custos e efeitos de lenvatinibe (Lenvima®) em combinação com everolimo para o Sistema de Saúde Suplementar no Brasil, no tratamento de CCR após tratamento prévio com terapia antiangiogênica, quando comparado ao nivolumabe, tensirolimo ou everolimo. foi selecionado um horizonte de tempo de 20 anos. O modelo considerou custos do medicamento, administração, manejo de eventos adversos e manejo da doença. De forma a obter HRs de comparação entre lenvatinibe (Lenvima®) + everolimo e os comparadores nivolumabe e tensirolimo, foi realizada uma comparação indireta. Lenvatinibe (Lenvima®) em combinação com everolimo demostrou menor custo para o tratamento de CCR avançado quando comparado nivolumabe, e maior custo quando comparado ao tensirolimo. O custo incremental de lenvatinibe (Lenvima®) + everolimo, em relação ao nivolumabe, foi de -195.854,00 BRL, sendo a RCEI de -899.577 BRL/QALY. Por sua vez, o custo incremental de lenvatinibe (Lenvima®) 13 + everolimo, comparado ao tensirolimo, foi de 58.107,00 BRL e a RCEI de 2.980.724,57 BRL/QALY. Análises de sensibilidade determinística e probabilística também foram desenvolvidas para avaliar o impacto da incerteza dos parâmetros sobre o resultado encontrado. Contudo, o modelo apresentado incorpora algumas incertezas referentes ao modo de obtenção dos parâmetros de efetividade e dos custos, resultando em baixa confiança nos resultados para tomada de decisão. Análise de Impacto Orçamentário: O modelo de impacto orçamentário foi desenvolvido para simular o impacto econômico após a introdução dos lenvatinibe (Lenvima®) em combinação com everolimo no mercado de saúde privado brasileiro, comparado ao nivolumabe e ao tensirolimo. O horizonte temporal estabelecido foi de cinco anos. Foram considerados dois cenários: Um cenário simula o reembolso de lenvatinibe (Lenvima®) em combinação com everolimo para o tratamento de CCR avançado, após tratamento prévio com terapia antiangiogênica, utilizando diferentes valores de market share, enquanto outro cenário representa a prática utilizada atualmente para a doença. A diferença entre os custos do cenário proposto e o cenário de referência representa o impacto orçamentário adicional. Segundo os resultados do proponente, a incorporação de lenvatinibe (Lenvima®) em combinação com everolimo no sistema de saúde suplementar, para o tratamento da CCR avançado em segunda linha, geraria uma economia no orçamento de R$ 113.652.496,19 nos próximos cinco anos, em relação às terapias já disponíveis no rol. Entretanto, a estimativa dos custos totais do tratamento estava repleta de incertezas. Experiência internacional: Apenas a agência internacional de ATS NICE recomendou o uso de lenvatinibe (Lenvima®) em combinação com everolimo. Contudo, apenas mediante as seguintes condições: pontuação de 0 ou 1 no Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status; fornecimento de lenvatinibe (Lenvima®) com o desconto acordado no esquema de acesso do paciente. A CADTH publicou, em novembro de 2018, uma recomendação inicial não indicando o reembolso do lenvatinibe (Lenvima®), em combinação com everolimo. Essa recomendação inicial foi tomada mediante a ausência de dados robustos, principalmente referentes a desfechos relevantes como SG, SLP e qualidade de vida e dadas as limitações nas evidências do estudo clínico de fase II disponível. Devido à existência de outras opções terapêuticas para o tratamento de progressão após terapia com VEGF, o CADTH levantou incertezas sobre a indicação do medicamento. O processo de avaliação está em andamento e o relatório de recomendação final ainda não foi publicado. A PBAC também não recomendou a combinação destes alegando a existência de limitações metodológicas no estudo clínico que avaliou este tratamento. 14 Considerações Finais: Uma vez que apenas um ECR fase II aberto sustenta o uso do lenvatinibe em combinação com everolimo para o tratamento de carcinoma de células renais avançado após tratamento prévio com terapia anti-angiogênica, pode-se dizer que as evidências atuais são insuficientes para sugerir que a combinação destes medicamentos é capaz de elevar a sobrevida dos pacientes se comparada ao everolimo isolado. São necessários mais estudos, para confirmar esses dados de eficácia segurança.
Palavras-chave: N/A
Abstract:
UAT Document 235. COSAÚDE/ANS process related to Lenvima® (Lenvatinib) + Everolimus for advanced renal cell carcinoma.
Composed of the following documents:
Technical-Scientific Opinion: LENVIMA® (lenvatinib) in combination with everolimus for the treatment of advanced renal cell carcinoma after prior treatment with anti-angiogenic therapy. Brazilian Society of Clinical Oncology – SBOC; 2019.
Economic Evaluation in Health: LENVIMA® (lenvatinib) in combination with everolimus for the treatment of advanced renal cell carcinoma after prior treatment with anti-angiogenic therapy. Brazilian Society of Clinical Oncology – SBOC; 2019.
Budget Impact Analysis: LENVIMA® (lenvatinib) in combination with everolimus for the treatment of advanced renal cell carcinoma after prior treatment with anti-angiogenic therapy. Brazilian Society of Clinical Oncology – SBOC; 2019.
FormRol: Lenvatinib (Lenvima®).
Critical analysis report of the proposal to update the List of Procedures and Health Events: LENVIMA® (lenvatinib) in combination with everolimus for the treatment of advanced renal cell carcinoma after previous treatment with anti-angiogenic therapy. Hospital Alemão Oswaldo Cruz 2020.
Critical Analysis Report (RAC) – Executive Summary:
Technology: Lenvima® (Lenvatinib) + Everolimus. Indication: Advanced renal cell carcinoma. Introduction: Renal cell carcinoma (RCC) is the most common type of kidney cancer in adults. It accounts for 90-95% of malignant primary kidney tumors and 2-3% of all cancers, with the highest mortality rate among urological tumors. Worldwide, approximately 337,000 new cases of RCC were diagnosed in 2017. In Brazil, the incidence is approximately 3-5 cases per 100,000 inhabitants/year. In patients with advanced cancer with metastases, systemic treatments with immunotherapy or targeted therapies (angiogenesis inhibitor drugs, such as sunitinib, sorafenib, pazopanib, bevacizumab) have been indicated. These drugs (associated or not with surgery) can lead to disease control and regression. For advanced RCC, resistance to therapy remains a challenge in most patients. One of the possible approaches to overcome or at least delay the emergence of resistance is to associate therapies with different mechanisms of action. Combinations of VEGF and mTOR inhibitors have been investigated previously (tensirolimus + bevacizumab, tensirolimus + sorafenib, everolimus + bevacizumab), but they showed low efficacy rates and high toxicity. Lenvatinib (Lenvima ®; E7080) is a new inhibitor of multiple receptor tyrosine kinases. The combination of lenvatinib (Lenvima ®) and everolimus (Afinitor ®) was recently approved (May 2016) by the FDA as second-line therapy in patients with advanced RCC who have previously failed another angiogenesis inhibitor. In this scenario, this report aims to present evidence on the combination of lenvatinib (Lenvima ®) and everolimus (Afinitor ®) in the Supplementary Health System, for the 2nd line treatment of patients with advanced RCC. Question: Is the use of Lenvima® (Lenvatinib) associated with Everolimus for the treatment of advanced renal cell carcinoma effective, safe and cost-effective? Scientific evidence: The proponent presented a systematic review with the aim of identifying studies that have compared lenvatinib in combination with everolimus to other treatments commonly used against advanced renal cell carcinoma after prior treatment with anti-angiogenic therapy. This search included 4 studies, one of which was a phase II, open-label, multicenter, randomized controlled trial comparing lenvatinib (Lenvima®), everolimus, and lenvatinib (Lenvima®) + everolimus, as well as a post-hoc analysis of this study and two systematic reviews with meta-analyses. The results of the RCTs showed that lenvatinib (Lenvima®) + everolimus significantly increased progression-free survival (PFS) in patients with advanced RCC when compared with everolimus alone, with a minimum difference of at least seven months in median PFS (14.6 months versus 5.5 months; HR = 0.40; 95% CI: 0.24-0.68; p = 0.0005). The RCT database was used in the two systematic reviews with meta-analyses included by the proposer. The results of systematic reviews confirmed that the combination has a good efficacy profile (PFS and OS) when compared to different therapies such as everolimus axitinib, nivolumab, temsirolimus, cabozantinib, sunitinib and sorafenib. The safety and tolerability profile of the combination lenvatinib (Lenvima ®) + everolimus is modest. The main adverse events caused by the combination lenvatinib (Lenvima ®) + everolimus are: diarrhea, fatigue, loss of appetite, hypertension, peripheral edema, dyspnea, anemia (manageable events). The included clinical trial was assessed for risk of bias using the Rob 2.0 tool. The assessment demonstrates, overall, a low risk of bias. The study adequately describes the randomization (1: 1: 1) and the allocation sequence (low risk of bias for the selection domain). However, because this is a rare cancer, according to the authors, it was not possible to blind professionals and patients (high risk of bias for this domain). Despite this, the study outcomes were assessed objectively and their results were reported appropriately (low risk of bias for the detection and attrition domains). The quality of the evidence was moderate for all outcomes assessed. The methodological quality of the reviews and meta-analyses was assessed using the AMSTAR tool. Both studies obtained a reasonable score, as they described the systematic review design in detail. However, the assessment of the risk of bias and the quality of the primary studies were poorly described in the reviews. Economic evaluation: The objective of the full economic analysis was to determine the costs and effects of lenvatinib (Lenvima ®) in combination with everolimus for the Supplementary Health System in Brazil, in the treatment of CRC after previous treatment with antiangiogenic therapy, when compared to nivolumab, temsirolimus or everolimus. A time horizon of 20 years was selected. The model considered drug costs, administration, adverse event management and disease management. In order to obtain HRs for comparison between lenvatinib (Lenvima ®) + everolimus and the comparators nivolumab and temsirolimus, an indirect comparison was performed. Lenvatinib (Lenvima ®) in combination with everolimus demonstrated lower cost for the treatment of advanced RCC when compared to nivolumab, and higher cost when compared to temsirolimus. The incremental cost of lenvatinib (Lenvima ®) + everolimus, in relation to nivolumab, was -195,854.00 BRL, with an ICER of -899,577 BRL/QALY. In turn, the incremental cost of lenvatinib (Lenvima ®) 13 + everolimus, compared to temsirolimus, was BRL 58,107.00 and the ICER was BRL 2,980,724.57/QALY. Deterministic and probabilistic sensitivity analyses were also developed to assess the impact of parameter uncertainty on the result found. However, the model presented incorporates some uncertainties regarding the way in which the effectiveness and cost parameters were obtained, resulting in low confidence in the results for decision-making. Budget Impact Analysis: The budget impact model was developed to simulate the economic impact after the introduction of lenvatinib (Lenvima ®) in combination with everolimus in the Brazilian private healthcare market, compared to nivolumab and temsirolimus. The time horizon established was five years. Two scenarios were considered: One scenario simulates the reimbursement of lenvatinib (Lenvima ®) in combination with everolimus for the treatment of advanced RCC, after prior treatment with antiangiogenic therapy, using different market values share, while another scenario represents the practice currently used for the disease. The difference between the costs of the proposed scenario and the reference scenario represents the additional budgetary impact. According to the proponent’s results, the incorporation of lenvatinib (Lenvima ®) in combination with everolimus in the supplementary health system, for the treatment of advanced CRC in the second line, would generate budget savings of R$ 113,652,496.19 over the next five years, in relation to the therapies already available in the list. However, the estimate of the total costs of treatment was full of uncertainties. International experience: Only the international HTA agency NICE recommended the use of lenvatinib (Lenvima ®) in combination with everolimus. However, only under the following conditions: score of 0 or 1 in the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status; provision of lenvatinib (Lenvima ®) with the discount agreed in the patient access scheme. In November 2018, CADTH published an initial recommendation not indicating reimbursement for lenvatinib (Lenvima ®), in combination with everolimus. This initial recommendation was made in the absence of robust data, mainly regarding relevant outcomes such as OS, PFS and quality of life and given the limitations in the evidence from the available phase II clinical study. Due to the existence of other therapeutic options for the treatment of progression after VEGF therapy, CADTH raised uncertainties about the indication of the drug. The evaluation process is ongoing and the final recommendation report has not yet been published. PBAC also did not recommend the combination of these alleging the existence of methodological limitations in the clinical study that evaluated this treatment. 14 Final Considerations: Since only one open-label phase II RCT supports the use of lenvatinib in combination with everolimus for the treatment of advanced renal cell carcinoma after prior treatment with anti-angiogenic therapy, it can be said that the current evidence is insufficient to suggest that the combination of these drugs is capable of increasing patient survival when compared to everolimus alone. Further studies are needed to confirm these efficacy and safety data.
Keywords: N/A
doi: N/A
Endereço: https://www.gov.br/ans/pt-br/acesso-a-informacao/participacao-da-sociedade/consultas-publicas/consultas-publicas-encerradas/consulta-publica-no-81-atualizacao-do-rol-de-procedimentos-e-eventos-em-saude-2013-ciclo-2019-2020-1/consulta-publica-no-81-2013-contribuicao-para-recomendacoes-relacionadas-as-propostas-de-medicamentos
Observação: O registro foi publicado no idioma nativo em Português. As traduções foram geradas por inteligência artificial para o idioma Inglês.
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